Dalam proyek ERC Helixmold, sebuah tim dari Tu Graz mengembangkan metode untuk desain protein buatan berbasis komputer, dengan fokus pada biokatalis khusus untuk aplikasi farmasi atau degradasi biopolimer.
“Bayangkan masa depan di mana Anda dapat merancang enzim – katalis kodrat – untuk aplikasi spesifik Anda di menekan tombol”, kata Gustav Oberdorfer yang mengepalai ERC starting hibah proyek 'Helixmold' di Institute of Biokimia Universitas Teknologi Graz (TU GRAZ). Merancang metode yang berlaku secara luas untuk desain komputasi protein yang terjadi secara non -alami dengan karakteristik spesifik – ini adalah tujuan umum dari proyek. Sekarang, di akhir proyek, Gustav Oberdorfer dan timnya telah mencapai tujuan mereka, meletakkan fondasi untuk desain protein yang lebih khusus, lebih cepat dan lebih tepat untuk berbagai aplikasi, termasuk biokatalis untuk degradasi polimer seperti selulosa, dan produksi bahan aktif untuk farmasi.
Dari fragmen ke parametrisasi
“Di masa lalu, kami akan mengambil fragmen protein yang diketahui dari basis data protein dan kemudian merekonstruksi mereka menggunakan percobaan pengambilan sampel acak yang dibantu komputer – yang disebut simulasi Monte Carlo – untuk menemukan konfigurasi terbaik,” jelas Gustav Oberdorfer. “Seringkali ada kesamaan yang dekat antara komponen -komponen kecil yang membentuk protein yang berbeda, tetapi tidak sepenuhnya jelas bagaimana mereka melipat untuk menciptakan protein lengkap. Jadi membangun sesuatu yang baru dari bagian -bagian lama adalah sebuah tantangan.”
Strategi Oberdorfer, di mana ia dianugerahi hibah awal ERC pada tahun 2018, berpusat pada desain parametrik. Gagasan yang mendasarinya diajukan oleh Francis Crick, yang pada tahun 1953 membuat perhitungan yang bertujuan untuk secara langsung menentukan posisi atom dalam protein tertentu. Pendekatan ini memberi para peneliti tingkat kontrol yang jauh lebih besar dan memungkinkan mereka untuk menghasilkan ribuan yang sangat mirip, tetapi juga struktur awal yang sedikit berbeda.
Struktur yang cocok untuk pusat aktif
Menggunakan metode yang dirancang di bawah proyek Helixmold, tim peneliti dapat menciptakan puluhan ribu struktur dasar yang sedikit bervariasi untuk protein di komputer. Dalam simulasi, para peneliti kemudian menentukan struktur yang dihasilkan mana yang dapat meng -host pusat katalitik secara geometris. Pusat aktif ini memungkinkan reaksi katalitik spesifik. Setelah struktur yang sesuai telah diidentifikasi, ia diamankan di tengah. Tim kemudian membentuk sisa protein di sekitar pusat menggunakan perangkat lunak simulasi yang dikembangkan secara khusus. Ini dilakukan sampai energi interaksi antara asam amino individu dalam protein mencapai minimum yang energik.
Selain elemen reguler dalam struktur protein, yang tidak terstruktur, disebut daerah loop, adalah komponen protein penting lainnya. Mereka fleksibel dan memainkan peran kunci dalam fungsi protein, khususnya untuk koneksi dengan elemen struktural lainnya. Namun, di masa lalu, loop sering berakhir berperilaku berbeda dari yang diperkirakan dalam desain. Untuk alasan ini, sebagai bagian dari anggota tim proyek Florian Wieser mengembangkan AI yang dilatih menggunakan ribuan struktur loop yang ditentukan secara eksperimental, untuk menemukan seperti apa loop yang masuk akal. AI digunakan selama proses desain untuk tujuan kontrol kualitas, untuk menentukan apakah desain loop tertentu akan efektif atau tidak.
Revolusi AI mengarah pada pergeseran fokus
Pada akhirnya, kecerdasan buatan memiliki bagian yang jauh lebih besar untuk dimainkan dalam tim Helixmold memanfaatkan kemajuan cepat dalam pembelajaran mesin, yang memungkinkan mereka untuk menyelesaikan perhitungan mereka lebih efisien. Ide dasar tetap sama, tetapi hasilnya dicapai lebih cepat.
“Metode AI seperti Alphafold dan RosettafoldDiffusion telah merevolusi prediksi struktur protein dan pembuatan struktur, jadi pada akhirnya, desain parametrik tidak sepenting yang ada di awal proyek,” kata Gustav Oberdorfer. “Pada akhirnya, kami mencapai apa yang kami berikan untuk dilakukan dengan Helixmold. Ini adalah masalah memahami reaksi kimia, menemukan struktur untuk pusat aktif di komputer, dan kemudian membentuk protein di sekitarnya. Jadi sekarang, fokus penelitian untuk mengidentifikasi dan mengadaptasi protein alami, dan ke arah desain yang ditargetkan dari molekul baru. Penelitian. dan kami sudah menyusun rencana untuk langkah kami selanjutnya. “
