'Pabrik lipat' yang sebelumnya tidak diketahui untuk protein

Untuk memenuhi banyak fungsi mereka, protein harus dilipat ke bentuk yang benar. Para peneliti di University of Basel kini telah menemukan “pabrik lipat” kecil dalam sel yang memungkinkan lipatan protein yang efisien dan akurat. Kurangnya struktur ini dapat menyebabkan penyakit seperti diabetes dan gangguan neurodegeneratif.
Protein adalah workhorses dari sel kita: mereka mengangkut zat, mencerna nutrisi dan berfungsi sebagai blok bangunan. Untuk melakukan berbagai tugas ini, mereka harus dibawa ke dalam struktur 3D yang benar, yaitu dilipat dengan benar. Proses ini dipastikan oleh gudang asisten lipat yang dikenal sebagai pendamping. Bekerja sama dengan Profesor Anne Spang, tim yang dipimpin oleh Profesor Sebastian Hiller di Biozentrum dari Universitas Basel, kini telah menunjukkan bahwa pendamping tertentu berkumpul menjadi “pabrik lipat” yang memandu protein yang baru disintesis dan tidak dilipat ke dalam bentuk yang benar.
Titik awal untuk penelitian ini adalah pengamatan klinis: dalam beberapa keluarga dengan penyakit genetik – termasuk fibrosis hati, diabetes, dan gangguan kognitif – mutasi diidentifikasi dalam pendamping spesifik yang dikenal sebagai PDIA6. “Pengamatan ini menarik perhatian kami,” kata Hiller. “Kami ingin memahami apa yang sebenarnya dilakukan PDIA6 di dalam sel, jadi kami mulai mempelajari fungsinya.”
Pabrik melipat di dalam sel
Retikulum endoplasma (ER) adalah kompartemen seluler yang didedikasikan untuk lipatan protein. Ini menampung beberapa pendamping untuk tujuan ini. “Secara tradisional, para pembantu lipat dianggap bergerak secara individual di Lumen ER”, kata Anna Leder, penulis pertama penelitian baru -baru ini di “Nature Cell Biology”. Namun, kami menemukan bahwa pendamping yang diatur sendiri ke dalam struktur seperti tetesan yang disebut kondensat. “
Kondensat ini bekerja seperti sabuk konveyor, dengan mesin lipat yang diatur secara optimal. Pengelompokan beberapa pendamping yang berbeda diprakarsai oleh PDIA6. Molekul PDIA6 berinteraksi satu sama lain untuk membentuk kondensat, yang kemudian merekrut pendamping lainnya. “Karena konsentrasi pendamping yang tinggi dalam kondensat ini, protein yang tidak dilipat atau salah lipatan ditarik secara harfiah,” kata Leder. “Setelah protein terlipat dengan benar, mereka dilepaskan dari pabrik lipat.” Kondensat ini tidak hanya meningkatkan efisiensi lipat tetapi juga berfungsi sebagai sistem kontrol kualitas.
Tidak ada insulin tanpa kondensasi
Tapi apa yang terjadi ketika pabrik lipat hilang? Sel -sel menjadi sangat ditekankan dan, dalam kasus terburuk, bahkan mati, karena terlalu banyak protein tetap terbuka atau salah lipatan. Para peneliti mengkonfirmasi hal ini dalam percobaan tindak lanjut.
“Kami mempelajari insulin, hormon yang mengatur gula darah,” kata Leder. “Kami menemukan bahwa prekursornya, pro-insulin, hanya dilipat dengan benar di dalam kondensat ini. Dalam sel dengan mutasi pada pendamping PDIA6, kondensat gagal terbentuk. Akibatnya, sel-sel menghasilkan dan mengeluarkan insulin yang secara signifikan lebih sedikit.” Temuan ini konsisten dengan pengamatan klinis, di mana pasien dengan mutasi PDIA6 menderita diabetes, di antara kondisi lainnya.
Lebih dari jumlah bagiannya
“Penemuan ini adalah pengubah permainan yang nyata,” menekankan Hiller. Sampai sekarang, kondensat pendamping seperti itu sama sekali tidak diketahui. Mereka bukan hanya produk sampingan acak tetapi unit organisasi penting di dalam UGD. “Kita mungkin perlu memikirkan kembali konsep ER, dan mungkin organel sel lainnya juga,” kata Hiller. “Kami tidak dapat sepenuhnya menjelaskan dan memahami fungsi ER tanpa mempertimbangkan peran kondensat.”
Penemuan pengorganisasian diri pendamping sendiri penting untuk penelitian di masa depan dan, dalam jangka panjang, memiliki implikasi untuk aplikasi medis yang bertujuan mengobati penyakit kelipatan protein seperti gangguan neurodegeneratif, diabetes, kanker, dan fibrosis kistik.
Publikasi asli
Anna Leder, Guillame Mas, Szentgyörgy, The Victadeória, Roman P. Jacob, Timmer Maier, Anne Spang, Sebastian Hiller.
Kondensat multi-pemarkir meningkatkan lipatan protein dalam retikulum endoplasma.
Nature Cell Biology (2025), doi: