Kombinasi dua obat yang diperjuangkan obat juga dapat membantu mengobati penyakit hati yang paling umum

• Studi UB menunjukkan bahwa dua obat yang disetujui mengurangi akumulasi lemak di hati model hewan penyakit hati metabolik.

Penyakit hati steatotik yang terkait dengan disfungsi metabolik adalah penyakit hati yang paling umum di dunia, mempengaruhi sekitar sepertiga dari populasi orang dewasa. Gangguan ini ditandai oleh akumulasi lemak dalam sel hati, yang memiliki konsekuensi hati yang parah dan juga dikaitkan dengan tingkat kematian yang tinggi dari penyakit kardiovaskular.

Sekarang, sebuah studi Universitas Barcelona yang diterbitkan dalam jurnal Penelitian Farmakologis menunjukkan bahwa Pemafibrate dan Telmisartan, dua obat sudah disetujui untuk kondisi lain, secara efektif mengurangi akumulasi lemak pada model hewan laboratorium penyakit hati metabolik. Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi obat ini dapat membantu mengurangi keterlibatan hati dan komplikasi kardiovaskular terkait. Hasil ini membuka pintu untuk pengembangan perawatan yang lebih aman dan lebih efektif untuk penyakit ini, di mana pilihan terapi saat ini sangat terbatas.

Studi ini telah dilakukan oleh tim yang dipimpin oleh Marta Alegret, Profesor di Fakultas Farmasi dan Ilmu Makanan UB, Institut Biomedis dari UB (Ibub) dan Area Ciber untuk Fisiopatologi Obesitas dan Nutrisi (Ciberobn). Penelitian ini telah dilakukan bekerja sama dengan para peneliti dari Santa Creu I Sant Pau Hospital Research Institute, Rumah Sakit Clínic de Barcelona, ​​Area Ciber untuk Penyakit Kardiovaskular (CIBERCV) dan Universitas Uppsala (Swedia).

Repurposing obat, strategi yang menjanjikan dan hemat biaya

Sejauh ini, sebagian besar senyawa baru yang dipelajari untuk pengobatan penyakit hati steatotic yang terkait dengan disfungsi metabolik – yang sebelumnya dikenal sebagai penyakit hati berlemak – telah gagal dalam uji klinis karena beberapa alasan, termasuk masalah keamanan. Dalam konteks ini, obat yang digunakan kembali dengan profil efek samping yang diketahui dan dapat diterima pada manusia adalah strategi yang menarik, aman, dan lebih hemat biaya. Reposisi terapeutik ini menarik minat khusus pada tahap awal, biasanya tidak menunjukkan gejala penyakit.

“Kami telah fokus pada fase -fase ini dengan tujuan mencegah penyakit dari berkembang ke tahap yang lebih parah. Tetapi untuk obat yang akan digunakan pada tahap awal ini, ia harus memiliki profil keamanan yang baik pada manusia,” jelas Marta Alegret. “Itulah sebabnya kami telah mempelajari obat -obatan di pasaran untuk patologi lain, yang telah terbukti sangat aman dan dapat memiliki manfaat potensial dalam pengobatan Masld,” tambahnya.

Secara khusus, para peneliti telah menganalisis potensi repurposing terhadap masld dari pemberian obat penurun lipid tunggal atau gabungan (Pemafibrate) dan antihipertensi (Telmisartan), keduanya dipasarkan – yang pertama di Jepang – untuk pengobatan patologi yang terkait dengan risiko kardiovaskular: hiperlipidaemia dan hiperlipidaemia, masing -masing. “Kematian dari penyebab kardiovaskular adalah signifikan pada pasien dengan masld, dan seringkali pasien ini juga memiliki dua faktor risiko ini bersama -sama,” Alegret menekankan.

Studi UB menunjukkan bahwa dua obat yang disetujui mengurangi akumulasi lemak di hati model hewan penyakit hati metabolik.

Larva ikan zebra, model alternatif untuk mempelajari penyakit ini

Untuk mengkonfirmasi kemanjuran obat -obatan dan mengeksplorasi mekanisme tindakan mereka, para peneliti telah menerapkannya pada model tikus penyakit dan, selanjutnya, pada model larva ikan zebra. “Dalam beberapa tahun terakhir, ikan zebra telah muncul sebagai model alternatif yang menarik yang memfasilitasi studi tentang patofisiologi masld dan evaluasi perawatan. Ini adalah model yang lebih sederhana dan lebih murah yang memungkinkan hasil yang diperoleh lebih cepat dan yang tidak identik dengan manusia yang sama, memiliki metabolisme carbohidrat/lipid yang sama.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi kedua obat membalikkan akumulasi lemak di hati yang disebabkan oleh diet tinggi lemak dan fruktosa. Selain itu, dalam model tikus, pemberian gabungan setengah dosis semafibrate dan setengah dosis telmisartan ditemukan sama efektifnya dengan dosis penuh dari salah satu obat dalam mengurangi akumulasi lemak. “Terapi kombinasi dengan obat yang bekerja pada jalur patogenik yang berbeda mungkin merupakan strategi yang lebih baik daripada monoterapi, berkat kemungkinan efek sinergis dan mengurangi toksisitas terkait dengan penggunaan dosis yang lebih rendah dari masing -masing obat,” Alegret menunjukkan.

Kombinasi kedua obat ini akan bermanfaat tidak hanya untuk penyakit hati, tetapi juga karena “ia menurunkan tekanan darah dan kadar kolesterol, dan semua ini akan menghasilkan risiko kardiovaskular yang lebih rendah,” tekanannya menekankan.

Mekanisme penurun lipid yang berbeda
Studi ini juga menemukan bahwa setiap obat bekerja dengan mekanisme yang berbeda dan menggambarkan, untuk pertama kalinya, peran kunci protein PCK1 dalam penurunan lipid hati yang diturunkan dari telmisartan. “Telmisartan adalah obat yang telah digunakan dalam model Masld lainnya, tetapi sebagian besar pada tahap yang lebih lanjut dari penyakit ini, dan efek menguntungkannya telah dikaitkan terutama dengan efek anti-inflamasi dan anti-fibrotik. Tetapi pada tahap awal penyakit ini belum ada peradangan atau fibrosis, hanya akumulasi lipid,” jelas peneliti.

Para peneliti kini telah menemukan bahwa jumlah protein PCK1 dalam hati hewan masld berkurang dan bahwa pengobatan dengan Telmisartan memulihkan levelnya menjadi normal. “Peningkatan PCK1 ini mengalihkan fluks metabolit dari sintesis lipid ke sintesis glukosa. Peningkatan produksi glukosa ini bisa negatif jika glukosa diekspor dan terakumulasi dalam darah, karena dapat menyebabkan diabetes, tetapi kami telah memperhatikan bahwa ini bukan masalahnya,” kata profesor UB.

Masih jauh dari aplikasi klinis

Terlepas dari hasil yang menjanjikan ini, para peneliti menunjukkan bahwa, karena ini adalah studi yang menggunakan model hewan, mereka masih jauh dari pasien. “Untuk diterjemahkan ke dalam pengobatan untuk pasien masld, studi klinis akan diperlukan untuk menunjukkan bahwa manfaat yang diamati pada model hewan juga terjadi pada manusia,” kata Alegret.

Dalam kasus apa pun, hasilnya menimbulkan pertanyaan baru, seperti apakah obat -obatan akan sama efektifnya pada tahap penyakit yang lebih lanjut, ketika ada fibrosis. Oleh karena itu tim peneliti sudah bekerja pada studi baru dalam model hewan fibrosis hati yang diinduksi diet. “Selain itu, kami akan mengembangkan model ganda yang melibatkan fibrosis hati dan penyakit kardiovaskular untuk melihat apakah tindakan menguntungkan diamati tidak hanya di hati, tetapi juga dalam pengurangan aterosklerosis,” simpulnya.

Referensi

Bentanachs et al. «Telmisartan membalikkan steatosis hepatik melalui peningkatan PCK1: mekanisme independen PPAR baru dalam model eksperimental masld». Penelitian FarmakologisJuli 2025. DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107860.