Fleksibilitas adalah Fungsi: Bagaimana Segmen Protein Tidak Terstruktur Mengatur Fungsi Biologis
Peneliti dari Pusat Penelitian Kolaboratif (CRC) 1423 – Dinamika Struktural Aktivasi dan Pensinyalan GPCR – di Leipzig University dan Martin Luther University Halle -Wittenberg telah menemukan dalam proyek bersama bagaimana segmen protein permukaan yang tidak terstruktur mengatur fungsi biologis sel. Studi mereka, yang baru -baru ini diterbitkan dalam jurnal Nature Communications, memberi cahaya baru pada interaksi antara reseptor protein -protein (GPCR) – yang terletak di membran hampir semua sel tubuh – utusan yang mengaktifkannya, dan proses pensinyalan dalam sel target. Interaksi ini memiliki peran utama dalam penemuan obat.
Reseptor yang dipasangkan protein G memainkan peran kunci dalam banyak proses biologis dan sangat penting untuk efektivitas obat-obatan, misalnya yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi, nyeri, alergi, atau untuk pengurangan berat badan. Meskipun penelitian intensif, banyak pertanyaan tentang fungsi reseptor penting ini tetap tidak terjawab. Mereka2 Reseptor yang diteliti dalam penelitian ini diaktifkan oleh hormon peptida neuropeptide Y (NPY), yang mempengaruhi berbagai proses di otak – seperti respons stres dan ritme sirkadian, tetapi di atas semua penularan sinyal rasa kenyang. Para peneliti CRC 1423 menyelidiki peran segmen N-terminal yang fleksibel dari Y Y2 reseptor ketika messenger NPY mengikat ke reseptor dan memicu reaksi di dalam sel. Mereka menemukan bahwa ini secara khusus mempengaruhi protein mitra seluler arrestin -3 – pemain kunci yang menentukan bagaimana sel merespons sinyal yang diberikan.
Seperti banyak GPCR, y2 Reseptor memiliki wilayah terminal-N yang sangat fleksibel dan tidak terstruktur yang fungsinya kurang dipahami. Apa yang istimewa dari bagian reseptor ini adalah bahwa apa yang dikenal sebagai daerah yang tidak teratur secara intrinsik. Ia tidak melipat ke dalam struktur yang stabil, tetapi sebaliknya secara konstan mengubah bentuknya. Anda dapat menggambarkannya sebagai sesuatu seperti awan di mana segmen protein bergerak. Ini terjadi dengan cepat sehingga secara eksperimental sulit untuk menangkap negara -negara bagian yang menangani fungsi -fungsi yang ditentukan oleh marin, “ini.” Luther University Halle-Wittenberg, penulis utama studi ini.
Untuk menyelidiki mekanisme yang sangat kompleks ini, beberapa kelompok penelitian dalam CRC 1423 bergabung. Menggunakan teknik yang dikembangkan secara khusus untuk reseptor ini – kombinasi dari ikatan silang yang diinduksi cahaya dan spektrometri massa yang sangat sensitif – tim yang dipimpin oleh Profesor Andrea Sinz mampu menentukan situs interaksi yang tepat antara Y antara Y yang tepat2 reseptor dan npy. Menjadi jelas bahwa daerah terminal-N yang tidak terstruktur dari reseptor bersentuhan langsung dengan NPY messenger. Temuan ini berfungsi sebagai titik awal untuk studi mutasional yang luas pada reseptor untuk menguji fungsi masing -masing daerah. “Kami dapat melihat bahwa daerah pendek dengan kepadatan tinggi muatan negatif penting untuk memastikan pengikatan hormon peptida yang stabil dan tahan lama ke reseptor.” Menariknya, beberapa respons seluler yang dimediasi reseptor tetap utuh bahkan ketika kontak di terminal-N hilang. Namun, interaksi dengan protein mitra arrestin-3 dikurangi oleh binding berumur pendek, mengubah keseimbangan respons seluler, “kata Dr Anette Kaiser.
Pengamatan ini dikonfirmasi dan selanjutnya disempurnakan oleh kelompok penelitian profesor Jens Meiler dan Peter Hildebrand menggunakan pemodelan struktural yang dibantu komputer dan simulasi dinamika molekuler. “Pemahaman kami tentang signifikansi fungsional dari daerah yang fleksibel dalam pensinyalan masih pada tahap yang sangat awal. Ini membuatnya semakin menarik untuk menyelidiki apakah prinsip -prinsip yang diamati di sini juga dapat diterapkan pada reseptor lain,” kata Profesor Peter Hildebrand dari Fakultas Kedokteran Universitas Leipzig.
Kelompok kerja telah melakukan penelitian bersama di bidang ini selama lebih dari empat tahun, dan temuan baru ini dibangun di atas pekerjaan awal yang luas. Ini membuat publikasi bersama ini semakin berharga. “Meskipun masih belum ada obat yang disetujui yang bertindak khusus melalui y2 Reseptor, temuan ini menyediakan blok bangunan lebih lanjut untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme aksi di masa depan dan berpotensi mengidentifikasi target baru untuk obat-obatan, “tambah Profesor Annette Beck-Sickinger, rekan penulis dan juru bicara CRC 1423.
Tentang Pusat Penelitian Kolaboratif 1423
Studi keluarga reseptor NPY dengan ligan endogennya dan senyawa yang relevan secara klinis lainnya adalah fokus utama dari Pusat Penelitian Kolaboratif 1423, terkoordinasi di Universitas Leipzig. CRC 1423 adalah pusat penelitian empat tahun yang didanai oleh Jerman Research Foundation (DFG). Selain Leipzig dan Halle, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Heinrich Heine University Düsseldorf dan Pusat Medis Universitas Mainz juga terlibat.
Judul asli publikasi di Komunikasi Alam:
“Kontak ligan transien dari N-terminus neuropeptida y yang disesuaikan secara intrinsik2 Reseptor mengatur perekrutan arrestin-3 “, doi: 10.1038/s41467-025-64051-4
