Diterbitkan pada
para ilmuwan mengungkap bagaimana separase, enzim kunci dalam pembelahan sel, memastikan pemisahan kromosom secara akurat.
Pembelahan sel adalah proses yang sangat presisi: selama setiap siklus, materi genetik harus didistribusikan secara merata di antara dua sel anak. Untuk mencapai hal ini, kromosom yang diduplikasi, yang dikenal sebagai kromatid saudara, untuk sementara dihubungkan oleh kohesin – kompleks protein berbentuk cincin yang menyatukannya hingga terpisah. Para peneliti di Universitas Jenewa, bekerja sama dengan National Cancer Institute (NCI) dan Universitas California, San Francisco (UCSF), telah mengungkap mekanisme yang digunakan separase – “gunting” molekuler yang bertanggung jawab atas pembelahan ini – mengenali dan memotong kohesin. Temuan mereka, dipublikasikan di Kemajuan Ilmu Pengetahuanmemberikan penjelasan baru tentang kesalahan segregasi kromosom yang dapat menyebabkan bentuk kanker tertentu.
Sebelum sel membelah, kromosomnya diduplikasi. Salinan identik ini, yang disebut kromatid saudara, disatukan oleh kohesin – struktur seperti cincin yang terdiri dari beberapa protein yang mencegah pemisahan dini. Ketika sel siap membelah, separase, suatu enzim khusus, membelah salah satu subunit kohesin, protein SCC1, sehingga kromatid dapat terpisah dan materi genetik didistribusikan secara merata di antara kedua sel anak. Kegagalan apa pun dalam proses ini dapat membahayakan stabilitas genom, yang berpotensi mengakibatkan penyakit parah, termasuk kanker.
Eksperimen afinitas kami menunjukkan bahwa interaksi pemisahan fosfat ini menstabilkan kompleks dan mempercepat pembelahan SCC1, memastikan pemisahan kromosom yang cepat dan tepat.
Tim yang dipimpin oleh Profesor Andreas Boland dari Departemen Biologi Molekuler dan Seluler, Fakultas Sains, UNIGE, berfokus pada pemahaman bagaimana separase mengenali dan memotong targetnya. Bekerja sama dengan NCI dan UCSF, para peneliti menyelesaikan struktur kompleks yang terbentuk antara separase manusia dan SCC1.
Peta struktural pemisahan manusia yang pertama
Dengan menggunakan mikroskop cryo-elektron (cryo-EM) – teknik mutakhir yang memungkinkan sampel biologis divisualisasikan dalam keadaan aslinya dengan resolusi mendekati atom – tim menangkap interaksi antara separase dan SCC1 dan mengidentifikasi lokasi pembelahan yang tepat pada protein. “Meskipun dua situs pembelahan terpisah sebelumnya telah diidentifikasi di SCC1, penelitian kami mengidentifikasi lokasi yang benar dari situs-situs ini,” jelas Jun Yu, peneliti dan pengajar di Departemen Biologi Molekuler dan Seluler di Universitas Jenewa dan salah satu penulis pertama studi tersebut.
Analisis biokimia dan struktural juga mengungkapkan beberapa 'lokasi docking' pada permukaan separase, memastikan pengikatan SCC1 dengan afinitas tinggi untuk memisahkan sebelum pembelahan. Titik kontak ini mencakup lima situs pengikatan fosfat yang mengenali residu terfosforilasi pada SCC1. “Eksperimen afinitas kami menunjukkan bahwa interaksi pemisahan fosfat ini menstabilkan kompleks dan mempercepat pembelahan SCC1, memastikan pemisahan kromosom yang cepat dan tepat,” kata Sophia Schmidt dan Margherita Botto, kandidat PhD dan peneliti pascadoktoral di kelompok Boland dan rekan penulis studi tersebut.
Sebuah langkah maju dalam memahami gangguan pembelahan sel
“Pekerjaan kami memberikan kerangka fungsional dan struktural yang luas untuk memahami bagaimana separase diatur dan bagaimana ia mengenali substratnya,” Andreas Boland, yang memimpin penelitian tersebut menyimpulkan. Penemuan ini membuka jalan bagi penelitian desain obat di masa depan yang bertujuan mengendalikan aktivitas separase. Wawasan molekuler yang diberikan oleh penelitian ini pada akhirnya dapat mengarah pada pengembangan inhibitor spesifik yang mampu menghalangi pembelahan kohesin oleh separase dan, akibatnya, pembelahan sel yang tidak terkendali – yang merupakan ciri utama perkembangan kanker.
Penelitian ini dipublikasikan di
Kemajuan Ilmu Pengetahuan
DOI: 10.1126/sciadv.ady9807
