Kandidat obat penyakit Parkinson menginduksi efek merusak yang tidak terduga

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif paling umum kedua, mempengaruhi lebih dari 10 juta orang di seluruh dunia. Beberapa bentuk penyakit Parkinson ditandai oleh ketidakmampuan sel untuk membersihkan mitokondria disfungsional, “pembangkit tenaga listrik” sel -sel, khususnya dalam sel saraf otak. Seperti baterai, mitokondria menyediakan energi bagi sel yang berfungsi, tetapi juga seperti baterai, mereka dapat membocorkan racun seiring bertambahnya usia. Mitophagy adalah proses di mana sel -sel melakukan kontrol kualitas, membuang mitokondria lama dan rusak seperti mengeluarkan sampah.
Sekarang, sebuah studi baru dari Caltech melaporkan bahwa dua kandidat obat untuk mengaktifkan mitofag tidak berfungsi dengan cara yang dimaksudkan untuk mengurangi efek Parkinson; Sebaliknya, mereka hanya merusak sel.
Penelitian ini dijelaskan dalam makalah yang muncul di Kemajuan Sains Pada tanggal 27 Agustus. Studi ini dipimpin oleh mantan mahasiswa pascasarjana William Rosencrans (PhD '25) dan merupakan kolaborasi antara laboratorium Tsui-Fen Chou, Profesor Penelitian Biologi dan Teknik Biologis, dan David Chan, Harold dan Violet Alvarez of Biology dan Dekan Studi Lulusan.
Dua gen sebagian besar bertanggung jawab atas proses untuk memulai mitofag: Pink1 Dan Parkin. Para peneliti telah berusaha mengembangkan obat untuk membantu sel mengaktifkan jalur ini dan dengan demikian memulai mitofag, terutama dengan maksud merawat orang dengan Parkinson. Namun, penelitian baru menunjukkan bahwa dua kandidat obat ini menginduksi mitofag dengan merusak mitokondria yang sehat daripada mengaktifkan jalur yang tepat sebagaimana dimaksud.
“Bayangkan microwave Anda rusak, dan alih -alih memanggil pengumpul sampah Anda untuk membuangnya, Anda menghancurkannya lebih jauh dengan palu godam,” kata Rosencrans. “Itu benar -benar akan memaksa Anda untuk membuangnya, tetapi bukan itu yang kami ingin obat kami lakukan pada sel kami.”
Selama penelitian, tim menemukan bahwa uji tradisional, atau tes, untuk menyaring obat untuk menginduksi mitofag tidak cukup bernuansa untuk menentukan apa yang sebenarnya dilakukan obat pada sel. Tes dilakukan dalam sel sehat yang memiliki jalur mitofag yang berfungsi; Ini dapat diaktifkan secara tidak sengaja oleh obat -obatan yang membuat kesusahan dan merusak mitokondria, yang dapat menyesatkan para peneliti untuk mengidentifikasi racun mitokondria alih -alih obat menguntungkan yang meningkatkan jalur mitofag.
Selain Parkinson, banyak penyakit neurodegeneratif lainnya memiliki masalah kontrol kualitas mitokondria. Tim saat ini sedang berupaya mengembangkan kelas obat baru yang mengaktifkan mitofag tanpa merusak mitokondria.
“Miliaran dolar dimasukkan ke dalam pengembangan obat, dan itulah sebabnya penting untuk memanfaatkan dana federal kami untuk memahami mekanisme di balik cara kerja obat untuk meningkatkan obat -obatan dan membuat yang lebih baik,” kata Rosencrans. “Penting untuk melakukan investigasi penelitian dasar tentang cara kerja.”
Kertas ini berjudul “Aktivator Pink1/Parkin putatif menurunkan ambang batas untuk mitofag dengan peka sel terhadap stres mitokondria.” Selain Rosencrans (sekarang seorang sarjana pasca-doktoral di National Institute of Neurological Disorders and Stroke), Ryan W. Lee adalah penulis pertama. Rekan penulis Caltech tambahan adalah mantan mahasiswa pascasarjana Logan McGraw (MS '24), mahasiswa pascasarjana yang masuk Ian Horsburgh, para ilmuwan staf Ting-Yu Wang dan Baiyi Quan, dan Diana Huynh yang membantu teknisi penelitian. Mantan sarjana postdoctoral Caltech Jennifer A. Johnston, sekarang pendiri dan CEO NYSNOBIO, juga merupakan rekan penulis. Pendanaan disediakan oleh Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke, Pusat Alzheimer dan Demensia Terkait, National Institutes of Health, Institut Merkin untuk Penelitian Translasional di Caltech, dan Yayasan Michael J. Fox. Tsui-Fen Chou dan David Chan adalah anggota fakultas yang berafiliasi dengan Tianqiao dan Chrissy Chen Institute for Neuroscience di Caltech.
Tautan terkait
Bagaimana protein kecil memainkan peran besar dalam fungsi mitokondria mekanisme pencampuran mitokondria yang penting untuk produksi sperma pada tikus Mayday! Cara mengaktifkan prosedur tanggap darurat sel