Kimiawan Max Planck mengembangkan zat baru dengan mode penghambatan unik yang menargetkan respons protein yang tidak dilipat yang ditinggi oleh sel kanker
Sel kanker: zat baru mengganggu manajemen stres dalam sel kanker. Zat ini menargetkan protein IRE1, yang sangat penting untuk kelangsungan hidup sel kanker.
Mekanisme penghambatan baru: Tim peneliti mengembangkan inhibitor IRE1 dengan mekanisme unik yang secara alosterik menekan aktivitas RNase alih -alih mengikat langsung ke situs katalitik.
Kemungkinan Terapi: Senyawa baru dapat mendukung pengembangan inhibitor IRE1 generasi berikutnya dan berfungsi sebagai alat dalam penelitian kanker untuk mengidentifikasi pendekatan pengobatan yang efektif.
Binatu masih dibatalkan, sepeda perlu diperbaiki, dan tagihan belum dibayar. Tugas yang belum selesai menyebabkan stres. Prinsip yang sama berlaku untuk sel kita. Ketika terlalu banyak protein yang salah atau bahkan salah digabungkan, mereka tidak dapat melakukan fungsinya dan sel menjadi stres. Untuk mengatasi stres seperti itu, sel -sel telah mengembangkan respon protein yang tidak dilipat (UPR).
Setelah diaktifkan oleh stres dalam retikulum endoplasma – organel penghasil protein dalam sel – kaskade mekanisme pelindung dipicu untuk mengembalikan lipatan protein yang tepat. Salah satu transduser UPR yang paling penting adalah IRE1, protein yang tertanam di membran ER. IRE1 terlibat dalam berbagai penyakit, termasuk gangguan kekebalan, metabolisme, dan neuro-degeneratif serta kanker dan dengan demikian telah menjadi target terapi yang relevan.
Sel kanker hidup di bawah stres konstan – sengaja
Tumor sering digambarkan sebagai -wound yang tidak pernah sembuh-. Ini juga disebabkan oleh fakta bahwa sel kanker menciptakan lingkungan beracun, yaitu asam, hipoksia, dan kekurangan nutrisi. Meskipun ini tampaknya kontra-produktif, ini sebenarnya adalah strategi yang cerdas: kondisi-isyarat yang bermusuhan mengaktifkan jalur kelangsungan hidup evolusioner, tinggi dan digunakan kembali untuk mendukung pertumbuhan tumor dan kelangsungan hidup. -Sagasi terkenal, bahwa aktivasi UPR melalui IRE1 berkontribusi pada pengembangan dan perkembangan sebagian besar kanker, seperti leukemia, glioblastoma, myeloma, payudara, dan kanker usus besar. Aktivitas IRE1 yang tinggi juga dikaitkan dengan prognosis yang semakin buruk-kata Peng
Selama dekade terakhir, pensinyalan protein UPR telah menjadi target yang menarik untuk pengembangan terapi kanker baru, dan kotak peralatan yang berkembang dari molekul seperti obat sekarang tersedia. Namun, banyak dari senyawa ini memiliki keterbatasan.
Mekanisme penghambatan baru – mengikat di sini, menghambat di sana
Wu-S Group kini telah mengembangkan inhibitor IRE1 berpotensi tinggi dengan mode penghambatan yang unik. Pertama, para peneliti mengembangkan uji yang kuat untuk mengevaluasi efek inhibitor IRE1 potensial. Dengan menggunakan uji ini, mereka menyaring perpustakaan dengan 10.000 senyawa yang beragam secara kimia dan mengidentifikasi perancah berbasis indol sebagai hal yang menjanjikan-. Optimalisasi struktural sistematis menghasilkan senyawa timbal yang kemudian dikarakterisasi secara biokimia, biofisik, dan dengan interaksinya dengan IRE1.
Ini mengungkapkan mode penghambatannya yang unik: alih -alih menghambat salah satu dari dua situs katalitik (kinase atau domain RNase) dengan mengikatnya, senyawa mengikat ke saku kinase, dan melalui interaksi ini, secara allosteris menekan aktivitas RNase yang mendorong UPR. Dengan kata lain, senyawa -yang ada di sini, tetapi menghambat di sana-.
Peluang Terapi Baru
Pemahaman kami tentang respons protein yang tidak dilipat terus berkembang selama beberapa dekade terakhir, dan molekul seperti obat pertama yang menargetkan proses ini telah menunjukkan janji dalam model penyakit praklinis. Namun banyak agen yang ada menderita farmakokinetik yang buruk dan menyebabkan efek samping yang signifikan – terutama toksisitas pankreas. Diduga bahwa gugus reaktif tertentu dalam senyawa ini mengganggu proses seluler yang tidak terkait dengan aktivitas IRE1. Selain itu, beberapa mekanisme penghambatan belum sepenuhnya dipahami. -Struktural studi fungsional dan struktural seperti kita, yang dengan jelas menunjukkan mekanisme tindakan, sangat bernilai dan akan mempercepat pengembangan inhibitor IRE1 generasi berikutnya, kata Wu.
Senyawa semacam itu juga dapat berfungsi sebagai alat penelitian untuk menentukan pendekatan mana yang memerangi kanker paling cocok dalam praktik klinis dan penyakit mana pada manusia dapat diobati secara paling efektif dengan menargetkan respons protein yang tidak dilipat.
