Sejak dirilis tahun lalu, platform open-source Bindcraft, yang dikembangkan di EPFL, telah mengganggu dunia desain protein.
Interaksi fisik antara protein mempengaruhi apa pun dari pensinyalan sel dan pertumbuhan hingga respons imun, sehingga kemampuan untuk mengendalikan interaksi ini sangat menarik bagi ahli biologi. Para peneliti telah menggunakan jaringan saraf untuk membantu mengembangkan protein baru yang disebut pengikat yang dirancang untuk melekat pada target yang relevan secara terapeutik, dengan cara yang sama seperti sistem kekebalan tubuh kita menggunakan antibodi untuk berikatan dengan patogen. Tetapi sistem ini, yang menggunakan pembelajaran mendalam untuk memprediksi bentuk protein dari urutan blok bangunan asam amino, membutuhkan keahlian ilmu komputer.
“Metode penemuan pengikat tradisional melibatkan skrining puluhan ribu kandidat protein, yang membutuhkan kemampuan eksperimental dan keahlian komputasi yang tidak mampu atau dimiliki setiap laboratorium,” kata Lennart Nickel, kandidat PhD di laboratorium desain protein dan immunoengineering (LPDI), yang dipimpin oleh Bruno Correia, di sekolah EPFL. “Bindcraft tumbuh dari keinginan untuk mengembangkan alat yang lebih mudah diakses dan ramah pengguna yang hanya perlu menguji beberapa protein untuk mendapatkan pengikat.”
Dengan Bindcraft, kami pada dasarnya membalikkan rekayasa pipa saat ini dengan menggunakan jaringan prediksi struktur protein sejak awal untuk menghasilkan pengikat baru yang memiliki sifat yang kami cari
LPDI PhD Calon Christian Schellhaas
Alih -alih memberi makan sekuens asam amino ke dalam jaringan saraf dan dengan susah payah menyaring pengikat yang dihasilkan untuk kecocokan yang baik, tim EPFL, bekerja sama dengan para ilmuwan di MIT, menggunakan struktur yang dimasukkan ke dalam sistem Alphafold2 Google DeepMind untuk menghasilkan urutan untuk pengikat baru berdasarkan pada set properti fungsional yang diinginkan – seperti pengikat pada target spesifik.
Reverse-Engineering
“Dengan Bindcraft, kami pada dasarnya membalikkan rekayasa pipa saat ini dengan menggunakan jaringan prediksi struktur protein sejak awal untuk menghasilkan pengikat baru yang memiliki sifat yang kami cari,” jelas kandidat PhD Christian Schellhaas.
https://www.youtube.com/watch?v=v6yo_xyjnku
Dengan berfokus pada sejumlah kecil desain pengikat, daripada penyaringan throughput tinggi dari perpustakaan kandidat yang luas, Bindcraft membuat desain protein lebih efisien serta lebih demokratis. Tim baru -baru ini menerbitkan hasil mereka Alam , Bekerja sama dengan para peneliti di seluruh Swiss, di AS, dan di Belanda.
Menargetkan kualitas lebih dari kuantitas
Untuk studi mereka, tim memvalidasi pengikat yang dirancang untuk berinteraksi dengan selusin molekul bioteknologis dan terapeutik, termasuk AAV (virus terkait adeno), yang digunakan untuk memberikan gen terapeutik ke dalam sel target; Nuclease CRISPR-CAS9, yang digunakan dalam aplikasi pengeditan gen; dan alergen umum tertentu. Secara keseluruhan, percobaan menunjukkan bahwa pengikat tim yang melekat pada target yang dimaksudkan dengan tingkat keberhasilan rata -rata 46%, menawarkan kemungkinan kontrol terapi yang lebih besar.
“Untuk AAV, idenya adalah menggunakan pengikat baru ini untuk memungkinkan pengiriman gen hanya ke sel dan jaringan tertentu sambil meminimalkan risiko efek samping potensial. Dalam kasus CRISPR-CAS9, pengikat kami dapat menghentikan aktivitas pengeditan gennya dan menjaga agar tidak bertindak kapan dan di mana seharusnya tidak,” jelas penulis pertama dan ilmuwan LPDI Martin Martin Martin Martin.
Sejak publikasi awal Bindcraft sebagai pracetak musim gugur yang lalu, platform ini telah melihat penyerapan yang cepat dan antusias oleh komunitas biologi, memicu permintaan dari pengguna untuk modifikasi dan fungsi tambahan.
“Kami terkejut dengan seberapa cepat alat kami telah diadopsi – bahkan sudah digunakan dalam industri. Permintaan dari pengguna adalah inspirasi besar untuk terus mengembangkan metode kami. Kami sudah bekerja untuk mengadaptasi bindcraft untuk molekul yang relevan dengan terapi yang lebih kecil seperti peptida,” kata Pacesa.
Referensi
Pacesa, M., Nickel, L., Schellhaas, C. et al. Desain satu-shot dari pengikat protein fungsional dengan bindcraft. Alam (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09429-6
