Para peneliti di Hamburg dan Göttingen telah menghasilkan mini-antibodi yang menetralkan protein yang penting untuk infeksi
- Struktur herpesvirus diselesaikan: Para peneliti menentukan struktur resolusi tinggi glikoprotein B (GB) yang siap fusi, kompleks protein utama yang memadukan membran virus dengan membran sel inang.
- Infeksi herpesvirus dicegah: mereka menghasilkan nanobody yang sangat kuat yang mengganggu fungsi kompleks ini dan menetralkan HSV-1 pada tahap awal infeksi.
- Wawasan baru ke dalam fusi membran: Menggunakan mikroskop cryo-elektron, mereka mengungkapkan bagaimana nanobodi ini mencegah protein fusi dari menggabungkan membran virus dan seluler.
- Perawatan preventif dan akut: Dengan perkembangan lebih lanjut, nanobodi ini dapat mencegah kursus infeksi herpes yang parah dan melindungi individu yang sangat rentan dari infeksi.
Pembakaran, lecet, rasa sakit: Lebih dari 40 juta orang di seluruh dunia terinfeksi virus herpes setiap tahun. Virus ini dapat menimbulkan ancaman serius bagi bayi baru lahir dan orang -orang dengan sistem kekebalan yang melemah. Para peneliti di Hamburg dan Göttingen sekarang telah menghasilkan mini-antibodi yang menetralkan protein yang penting untuk infeksi. Temuan, baru saja diterbitkan di Alammenjanjikan terapi baru untuk mengobati dan mencegah infeksi herpes yang parah dalam waktu dekat.
Di sinilah untuk tetap: Setelah terinfeksi, virus herpes tetap di tubuh seumur hidup. Mereka yang terkena dampak membawa infeksi laten. Ini bersembunyi dari sistem kekebalan tubuh dalam sel saraf dan menunggu, sebagian besar tidak aktif, untuk waktu yang tepat. Ketika peluang muncul – misalnya, ketika sistem kekebalan tubuh melemah atau di bawah tekanan – virus berkembang biak lagi untuk menginfeksi Host baru.- sekitar 60 persen populasi manusia membawa virus herpes simpleks tipe 1 (HSV -1), yang biasanya menyebabkan lesi kulit wajah, yang dikenal sebagai luka dingin. Hampir 20 persen memiliki herpes genital, yang terutama disebabkan oleh herpesvirus HSV-2 terkait, tetapi juga oleh HSV-1.
Apa yang terutama menyakitkan dan tidak menyenangkan bagi individu yang sehat dapat memiliki konsekuensi drastis, terkadang fatal bagi orang dengan kondisi yang sudah ada sebelumnya. Kasus yang parah dapat mempengaruhi sistem saraf pusat. Bayi baru lahir sangat berisiko: jika ibu memiliki infeksi herpes aktif, anak dapat dengan mudah terinfeksi selama kelahiran. Herpes neonatal ini sering mengakibatkan kerusakan neurologis permanen dan bahkan bisa berakibat fatal bagi anak.
Obat-obatan yang saat ini ada di pasaran hanya efektif dalam hal infeksi herpes aktif dan tidak dapat digunakan secara profilaksis atau dalam kasus infeksi laten, tidak aktif.
Protein memadukan membran sel
Untuk menginfeksi sel inang, herpesvirus pertama berlabuh ke membran sel luarnya. Setelah itu, itu memadukan selimut membrannya dengan sel inang. Virus kemudian melepaskan bahan genetiknya ke dalam sel yang diserang untuk menghasilkan salinan baru dari dirinya sendiri. Protein utama untuk fusi ini adalah protein khusus yang disebut glikoprotein B (GB). Ini adalah energi -ternged dan menggunakan energi ini untuk menggabungkan amplop virus dengan membran sel, sehingga memungkinkan bahan genetik virus untuk menembus sel. Selama proses fusi ini, GB mengubah bentuk tiga dimensi. Oleh karena itu akan menjadi target yang menjanjikan bagi obat -obatan. Namun, sejauh ini tidak ada agen antivirus yang menargetkan GB, karena daerah kritis protein tidak dapat diakses atau dilindungi.
Tim Göttingen mengisolasi antibodi mini, yang dikenal sebagai nanobody, dari alpaka yang diimunisasi. Nanobody ini menetralkan GB pada konsentrasi yang sangat rendah. Ini berikatan dengan bentuk GB yang siap fusi dan menghalangi pergerakan dan pelepasan energi yang diperlukan untuk fusi membran.
Alpacas, llama, dan unta lain memiliki antibodi yang secara struktural lebih sederhana daripada antibodi mamalia yang khas. Di laboratorium, ini dapat dikurangi ukurannya untuk membentuk apa yang disebut nanobodi. Di Hamburg, para peneliti di laboratorium Kay Grünewald, kepala Departemen Biologi Sel Struktural di LIV, UHH dan CSSB, menghasilkan persiapan protein GB yang rekan -rekannya di Göttingen kemudian digunakan untuk mengimunisasi alpaka, yang memicu produksi antibodi. -Tekan pada alpaca max kami sangat rendah, sebanding dengan vaksinasi dan tes darah pada manusia,- menjelaskan Dirk Görlich, direktur di MPI dan kepala Departemen Logistik Seluler. Setelah menyumbangkan darah, pekerjaan max-s selesai. Sisa pekerjaan dilakukan di laboratorium menggunakan peralatan berteknologi tinggi, enzim, bakteri, bakteriofag, dan komputer. Pada akhirnya, nanobodi diproduksi secara mikrobiologis – dalam proses yang mirip dengan bir.
Jarum di tumpukan jerami
Pada langkah berikutnya, para peneliti menggunakan sampel darah untuk mendapatkan cetak biru untuk sekitar satu miliar nanobodi yang berbeda. Namun, hanya sebagian kecil dari ini yang diarahkan terhadap target yang sebenarnya. Menggunakan bakteriofag, tim Göttingen mengisolasi nanobodi spesifik GB dan kemudian menghasilkan kandidat individu secara mikrobiologis. Ini kemudian diuji di Hamburg untuk aktivitas antivirus mereka. -M selama ini, kami dapat mengidentifikasi tepat satu nanobodi yang memiliki efek penetral yang kuat. Sangat menyenangkan bahwa ia bekerja melawan HSV-1 dan HSV-2,-lapor Görlich.
Di Hamburg, tim berhasil menjelaskan struktur 3D asli HSV-2 GB yang terikat pada nanobody. Model ini dan model Cryo-EM lainnya yang sangat akurat untuk preand dan negara-negara yang dipecahkan dengan bantuan tim Maya Topf-S, kepala virologi integratif departemen di LIV, UKE dan CSSB, yang menerapkan alat komputasi canggih untuk pembangunan model dan validasi-mengungkapkan wawasan ke situs-situs kritis GB, sehingga menguraikan mekanisme neutralisasi. -Hasil kami menunjukkan bahwa pengikatan nanobody mencegah protein mengubah bentuknya, yang merupakan langkah yang diperlukan untuk memadukan membran. Ini mencegah infeksi,- kata Grünewald.
Potensi besar untuk pengobatan dan pencegahan
TeamsDiscoveries menjanjikan pendekatan baru untuk mengobati dan mencegah infeksi herpes. -Mes. Nanobodi tidak hanya dapat digunakan untuk melengkapi obat yang ada untuk mengobati infeksi herpes. Di masa depan, mereka juga dapat melindungi orang yang berisiko terhadap infeksi herpes atau kekambuhan infeksi laten, – kata Benjamin Vollmer, memimpin ilmuwan – masih ada jalan panjang, tetapi orang -orang dengan sistem kekebalan tubuh yang lemah akan mendapat manfaat lebih dari antibodi inovatif ini. Ini termasuk, misalnya, bayi baru lahir, individu yang terinfeksi HIV, dan orang-orang dengan kanker, penyakit autoimun, atau transplantasi organ yang akan datang.- Jika, misalnya, seorang wanita hamil menderita infeksi herpesvirus aktif, pemberian profilaksis dari nanobodi ke ibu yang diharapkan dapat melindungi dari bayi yang baru lahir yang infeksi. Aplikasi paten untuk lebih mengembangkan nanobodi untuk penggunaan klinis dan untuk menarik mitra industri telah diajukan.
