Peneliti Bonn mengungkap bagaimana molekul RNA kecil di ginjal memicu penyakit autoimun yang mematikan
Para peneliti di Rumah Sakit Universitas Bonn (UKB) dan Universitas Bonn telah menemukan bagaimana molekul RNA kecil yang terbentuk secara alami di ginjal mengaktifkan reseptor kekebalan yang bermutasi, sehingga memicu reaksi berantai. Bekerja sama dengan Nanyang Technological University Singapore dan University Hospital Würzburg, penelitian ini memberikan penjelasan tentang bagaimana mutasi titik pada reseptor imun RIG-I mengubah sistem pertahanan tubuh menjadi kekuatan yang merusak diri sendiri dan menyebabkan penyakit autoimun spesifik organ yang parah. Hasilnya kini telah dipublikasikan di jurnal Science Immunology.
RIG-I adalah sensor penting dalam sistem kekebalan bawaan yang mengenali RNA virus dan mengaktifkan pertahanan antivirus. Namun, perubahan tertentu pada materi genetik, yang dikenal sebagai mutasi, dapat membuat RIG-I menjadi hipersensitif, menyebabkan reseptor kekebalan salah mengira RNA tubuh sebagai virus pengganggu. Tim peneliti menemukan bahwa tikus yang membawa mutasi RIG-I E373A yang terkait dengan pasien secara spontan mengembangkan nefritis mirip lupus, suatu peradangan ginjal yang parah dan seringkali berakibat fatal. Berbeda dengan lupus klasik, di mana peradangan terjadi akibat timbunan kompleks imun, penyakit pada tikus ini disebabkan oleh peradangan ginjal langsung yang dipicu oleh mutasi RIG-I.
Aktivator peradangan autoimun spesifik jaringan yang tersembunyi
Penyelidikan lebih lanjut menunjukkan bahwa RNA pendek tanpa kode yang dikenal sebagai Y-RNA, yang diproduksi dalam jumlah besar di ginjal, berikatan langsung dengan RIG-I yang bermutasi dan memicu aktivasi abnormalnya. “Kami menemukan bahwa Y-RNA bertindak seperti alarm palsu untuk reseptor RIG-I yang bermutasi, terutama di sel ginjal,” kata penulis koresponden Prof. Hiroki Kato, Direktur Institut Imunologi Kardiovaskular di UKB dan anggota ImmunoSensation2 Cluster of Excellence di Universitas Bonn. Kerusakan lokal pada sistem kekebalan tubuh ini memicu peradangan parah yang mirip dengan lupus nephritis pada manusia.
Dari wawasan molekuler hingga mekanisme penyakit
“Dengan menggunakan analisis molekuler dan struktural tingkat lanjut, kami dapat menunjukkan bahwa mutan RIG-I-E373A berikatan dengan Y-RNA dengan cara yang tidak biasa, yang mengarah pada aktivasi reseptor bahkan tanpa infeksi virus,” kata penulis pertama Saya Satoh, seorang kandidat doktor di Universitas Bonn dalam kelompok penelitian Prof. Kato di UKB. Aktivasi abnormal ini menyebabkan sel-sel ginjal memproduksi interferon dan kemokin dalam jumlah besar, yang menarik sel-sel kekebalan dan memicu peradangan. Namun, para peneliti juga dapat mengidentifikasi target terapi potensial: memblokir apa yang disebut jalur sinyal CCR2, yang merekrut monosit milik sel darah putih, secara signifikan mengurangi peradangan ginjal pada tikus yang terkena dampak.
Dampak pada penyakit autoimun
Mutasi pada RIG-I telah dikaitkan dengan penyakit keturunan langka seperti sindrom Singleton-Merten (SMS) dan lupus eritematosus sistemik (SLE). Studi ini memberikan wawasan penting tentang bagaimana mutasi tersebut dapat merusak organ secara selektif seperti ginjal. Temuan ini dapat membuka jalan bagi pengembangan terapi bertarget yang menghalangi aktivasi RIG-I yang bermutasi atau Y-RNA yang berinteraksi.
