Sel -sel kami dengan erat mengemas DNA ke dalam struktur yang disebut nukleosom, yang melindungi DNA tetapi juga menyembunyikan situs penting. Protein pemotongan kanker utama p53 masih dapat mengakses situs-situs tersembunyi ini, terutama di tepi nukleosom. Para peneliti di FMI dan EPFL menemukan bahwa pengemasan DNA ini mengontrol protein mana yang dapat berinteraksi dengan p53, mengungkapkan cara -cara baru untuk memahami dan mengobati kanker.
Setiap sel dalam tubuh kita membawa sekitar dua meter DNA dalam nukleusnya, dikemas ke dalam volume kecil hanya beberapa ratus mikrometer kubik – sekitar sepersejuta mililiter. Sel mengelola ini dengan memutar string DNA di sekitar spool protein. Kompleks protein-DNA disebut nukleosom, dan mereka memastikan bahwa DNA disimpan dengan aman.
Tetapi kemasan ini ke dalam nukleosom juga menimbulkan tantangan: mesin seluler penting masih harus mengakses kode genetik untuk menjaga sel tetap sehat dan mencegah penyakit seperti kanker.
Salah satu protein terpenting dalam sel kita adalah p53, “Genome's Guardian.” Ini membantu mengontrol pertumbuhan sel, memicu perbaikan DNA yang rusak, dan bahkan dapat memesan sel yang salah untuk menghancurkan diri sendiri.
Dalam banyak kanker, p53 dinonaktifkan atau dibajak, jadi memahami cara kerja p53 sangat penting untuk mengembangkan terapi kanker. Tapi ada masalah: sebagian besar urutan DNA yang target p53 dimakamkan di dalam nukleosom, membuatnya sulit dijangkau. Para ilmuwan telah lama bertanya -tanya bagaimana p53 dapat mencapai urutan tersembunyi untuk melakukan tugasnya, serta bagaimana protein lain yang berinteraksi dengan p53 berhasil menemukannya di labirin kromatin ini.
Sekarang, para peneliti yang dipimpin oleh Nicolas Thomä, yang memegang kursi Paternot dalam Penelitian Kanker di EPFL dan merupakan ilmuwan tamu di FMI, telah menemukan bahwa nukleosom bertindak sebagai penjaga gerbang untuk mitra molekuler p53. Dengan mempelajari bagaimana p53 berinteraksi dengan kofaktor yang berbeda sambil melekat pada DNA nukleosom, tim Thomä – bekerja sama dengan kelompok Dirk Schübeler di FMI – telah mengungkapkan lapisan kontrol baru atas aktivitas protein kritis ini.
Tim interdisipliner ini memanfaatkan fasilitas mikroskop Cryo-Electron bersama Novartis-FMI dan menggunakan kombinasi teknik mutakhir, termasuk uji biokimia dan pemetaan selebar genom, untuk merekonstruksi bagaimana p53 berikatan dengan target DNA ketika target tersebut dibungkus dalam noodosom.
Para peneliti kemudian menguji apakah dua protein kofaktor penting masih dapat mencapai P53 ketika terikat pada DNA nukleosom: USP7, yang membantu menstabilkan p53, dan kompleks virus E6-E6AP, yang membantu menurunkan p53.
Mereka menemukan bahwa p53 masih dapat berikatan dengan DNA bahkan ketika dibungkus dengan nukleosom, terutama di tepi tempat DNA masuk atau keluar dari gulungan. Tetapi yang lebih mengejutkan, para peneliti menemukan bahwa USP7 dapat berinteraksi dengan p53 bahkan saat terikat pada nukleosom, membentuk kompleks stabil yang dapat mereka amati secara rinci menggunakan cryo-em. Sebaliknya, E6-E6AP tidak dapat mengakses P53 ketika melekat pada DNA nukleosom. Ini berarti bahwa struktur kromatin itu sendiri secara selektif memungkinkan atau memblokir protein tertentu dari mencapai p53, menambahkan tingkat ekstra regulasi di luar sekuens genetik sederhana atau interaksi protein-protein.
Pekerjaan menunjukkan bahwa struktur fisik DNA dan kemasannya dalam nukleus secara aktif mempengaruhi interaksi molekuler. Dengan mengungkapkan bagaimana nukleosom dapat memberikan akses ke p53, penelitian ini membuka kemungkinan baru dalam penelitian kanker yang dapat menginformasikan terapi di masa depan yang bertujuan untuk memulihkan atau mengendalikan fungsi p53 pada penyakit.
Kisah ini awalnya diterbitkan. Telah diadaptasi untuk memasukkan detail tambahan tentang kolaborasi dengan Schübeler Lab di FMI, keterlibatan fasilitas Cryo-Em Novartis-FMI, dan peran Nicolas Thomä sebagai ilmuwan tamu di FMI.
Publikasi asli
Deyasin Chakraborty, Colby R. Sandate, Luke Isbel, Georg Kempf, Joscha Weis, Simon Cavadini, Lukas Kater, Jan Sebacher, Zuzanna kozicka, Lisa Stos, Ralph S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S. Nucleosomes Specify Confactor Access to p5 Sel molekul (2025) memajukan publikasi online
Tentang penulis pertama
Deyasini Chakraborty lahir dan besar di Kolkata, India. Dia memperoleh gelar master dalam mikrobiologi dari St. Xavier's College pada tahun 2019, sebelum pindah ke Pusat Biologi Seluler dan Molekuler di Hyderabad, di mana dia bekerja sebagai peneliti junior. Pada tahun 2020, Deyasini bergabung dengan Thomä Lab di FMI sebagai kandidat PhD dan berhasil lulus bulan lalu. Di luar lab, dia menikmati memanggang, melukis, menonton olahraga dan bepergian. Sorotan dari perjalanan ilmiahnya di FMI dipilih untuk hadir pada pertemuan laboratorium Cold Spring Harbor 2023 tentang mekanisme transkripsi eukariotik.
