Para peneliti di EPFL telah menemukan bagaimana struktur pengemasan DNA dalam sel menentukan protein mana yang dapat berinteraksi dengan penekan tumor utama p53.
Setiap sel dalam tubuh kita membawa sekitar dua meter DNA dalam nukleusnya, dikemas dalam volume kecil hanya beberapa ratus mikrometer kubik-sekitar sepersejuta mililiter. Sel mengelola ini dengan memutar string DNA di sekitar spool protein. Kompleks protein-DNA disebut nukleosom, dan mereka memastikan bahwa DNA disimpan dengan aman.
Tetapi kemasan ini ke dalam nukleosom juga menimbulkan tantangan: mesin seluler penting masih harus mengakses kode genetik untuk menjaga sel tetap sehat dan mencegah penyakit seperti kanker.
Salah satu protein terpenting dalam sel kita adalah p53, “Genome's Guardian.” Ini membantu mengontrol pertumbuhan sel, memicu perbaikan DNA yang rusak, dan bahkan dapat memesan sel yang salah untuk menghancurkan diri sendiri.
Dalam banyak kanker, p53 dinonaktifkan atau dibajak, jadi memahami cara kerja p53 sangat penting untuk mengembangkan terapi kanker. Tapi ada masalah: sebagian besar urutan DNA yang target p53 dimakamkan di dalam nukleosom, membuatnya sulit dijangkau. Para ilmuwan telah lama bertanya -tanya bagaimana p53 dapat mencapai urutan “tersembunyi” untuk melakukan tugasnya, serta bagaimana protein lain yang berinteraksi dengan p53 berhasil menemukannya di labirin kromatin ini.
Lapisan kontrol baru terungkap
Sekarang, para peneliti yang dipimpin oleh Nicolas Thomä, yang memegang Ketua Paternot dalam Penelitian Kanker di EPFL, telah menemukan bahwa nukleosom bertindak sebagai penjaga gerbang untuk mitra molekuler p53. Dengan mempelajari bagaimana p53 berinteraksi dengan kofaktor yang berbeda sambil melekat pada DNA nukleosom, tim telah mengungkapkan lapisan kontrol baru atas aktivitas protein kritis ini.
Para peneliti menggunakan kombinasi teknik mutakhir, termasuk cryo-electron microscopy (cryo-EM), uji biokimia, dan pemetaan genome-lebar. Dengan menggunakan alat -alat ini, mereka merekonstruksi bagaimana p53 berikatan dengan target DNA ketika target tersebut dibungkus dalam nukleosom.
Mereka kemudian menguji apakah dua protein “kofaktor” penting masih dapat mencapai P53 ketika terikat pada DNA nukleosom: USP7, yang membantu menstabilkan p53, dan kompleks virus E6-E6AP, yang membantu menurunkan p53.
Mereka menemukan bahwa p53 masih dapat berikatan dengan DNA bahkan ketika dibungkus dengan nukleosom, terutama di tepi tempat DNA masuk atau keluar dari gulungan. Tetapi yang lebih mengejutkan, para peneliti menemukan bahwa USP7 dapat berinteraksi dengan p53 bahkan saat terikat pada nukleosom, membentuk kompleks stabil yang dapat mereka amati secara rinci menggunakan cryo-em.
Sebaliknya, E6-E6AP tidak dapat mengakses P53 ketika melekat pada DNA nukleosom. Ini berarti bahwa struktur kromatin itu sendiri secara selektif memungkinkan atau memblokir protein tertentu dari mencapai p53, menambahkan tingkat ekstra regulasi di luar sekuens genetik sederhana atau interaksi protein-protein.
Pekerjaan menunjukkan bahwa struktur fisik DNA dan kemasannya dalam nukleus secara aktif mempengaruhi interaksi molekuler. Dengan mengungkapkan bagaimana nukleosom dapat “penjaga gerbang” akses ke p53, penelitian ini membuka kemungkinan baru dalam penelitian kanker yang dapat menginformasikan terapi di masa depan yang bertujuan untuk memulihkan atau mengendalikan fungsi p53 pada penyakit.
Referensi
Deyasin Chakraborty, Colby R. Sandate, Luke Isbel, Georg Kempf, Joscha Weis, Simon Cavadini, Lukas Kater, Jan Sebacher, Zuzanna Kozicka, Lisa S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S yang yang yang s yang yang ”yang” yang ”” sendiri s. Sel molekul, 25 Juli 2025. Doi: 10.1016/j.molcel.2025.06.0
