Gen pada kromosom X dapat membantu menjelaskan tingginya angka multiple sclerosis pada wanita
Peradangan otak mungkin dipicu oleh gen pada kromosom X, menurut sebuah penelitian baru pada tikus.
Dan pada tikus betina, yang membawa dua kromosom X, obat diabetes yang disebut metformin mungkin bekerja untuk melawan peradangan tersebut.
Kesenjangan antar jenis kelamin
Tubuh kita dilindungi oleh sel-sel kekebalan yang memberikan perlindungan terhadap bakteri dan virus, namun terkadang, pertahanan ini justru merugikan kita. Pada kelainan autoimun sklerosis ganda (MS), misalnya, sistem kekebalan tubuh menyerang mielin, lapisan lemak yang mengelilingi serabut saraf di otak dan sumsum tulang belakang. Hal ini menyebabkan gejala seperti kelemahan otot dan kesulitan berjalan, serta masalah ingatan dan pemikiran.
Penyakitnya adalah dua hingga tiga kali lebih umum pada wanita dibandingkan pada pria, dan gejala seringkali menjadi lebih melemahkan setelah menopause. Namun hingga saat ini, para ilmuwan tidak mengetahui alasannya.
Dr.Rhonda Voskuhl, seorang ahli saraf dan ilmuwan saraf di UCLA, telah menyelidiki misteri itu selama beberapa dekade. Pola klinis yang menunjukkan tingkat penyakit yang lebih tinggi pada wanita adalah “petunjuk yang sangat berharga” bahwa perbedaan tersebut mungkin didorong oleh gen terkait-X, kata Voskuhl kepada Live Science.
Hal ini karena perempuan biasanya mewarisi satu kromosom X dari kedua orangtuanya, sementara laki-laki hanya mewarisi satu kromosom X dari ibu mereka. Biasanya, satu set gen terkait-X pada wanita dibungkam, sehingga hanya menyisakan satu gen aktif, baik dari ibu atau ayah. Namun segelintir gen lolos dari “inaktivasi X” ini, kata Voskuhl kepada Live Science, sehingga memberi wanita peningkatan dosis aktivitas gen terkait X.
Untuk melihat apakah gen terkait-X dapat menjelaskan tingkat MS yang lebih tinggi pada wanita, Voskuhl dan rekan-rekannya melihat data yang ada mengenai mikroglia manusia, sel kekebalan utama di otak. Mereka mengamati sel-sel dari pria dan wanita dengan MS.
Dibandingkan dengan mikroglia laki-laki, mikroglia perempuan memiliki tingkat protein yang lebih tinggi yang disebut KDM6A, yang dikodekan oleh gen KDM6A pada kromosom X. Sel-sel wanita juga menunjukkan tingkat aktivitas gen terkait kekebalan yang lebih tinggi.
Untuk menyelidiki peran gen KDM6A di otak, Voskuhl dan rekannya menggunakan teknik untuk “mematikan” aktivitas gen pada tikus percobaan – khususnya pada mikroglia hewan pengerat. Kemudian, mereka menginduksi kondisi mirip MS pada tikus menggunakan metode yang sudah ada.
Tikus knockout betina berjalan lebih baik, dan jaringan otaknya mengalami lebih sedikit kerusakan saraf serta serabut saraf yang lebih utuh dan tertutup mielin dibandingkan dengan tikus betina dengan gen KDM6A yang berfungsi. Tikus betina knockout juga menunjukkan lebih sedikit infiltrasi sel kekebalan, yang disebut sel T, dibandingkan dengan tikus betina dengan gen KDM6A yang berfungsi.
Namun menghapus gen KDM6A tidak berdampak pada tikus jantan, para peneliti melaporkan dalam studi baru yang diterbitkan pada 15 Oktober di jurnal tersebut. Kedokteran Terjemahan Sains. Temuan ini mengisyaratkan bahwa gen KDM6A dapat memicu peradangan otak pada wanita karena mereka memiliki dua salinan gen tersebut dan satu salinan “lolos” dari pembungkaman. Dengan demikian, wanita mungkin mendapatkan peningkatan dosis protein KDM6A.
Para peneliti kemudian mencari obat yang bisa meniru efek penghapusan KDM6A. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan hal itu metformin dapat memblokir enzim KDM6A pada tipe sel lain, jadi Voskuhl bertanya-tanya apakah enzim tersebut akan memiliki efek yang sama pada mikroglia. Timnya menemukan bahwa metformin menenangkan peradangan otak dan memperbaiki gejala pada tikus betina, namun hanya memberikan sedikit efek pada tikus jantan.
Hal ini menunjukkan potensi pengobatan khusus jenis kelamin, mengingat aktivitas KDM6A dan efek metformin berbeda antara pria dan wanita. Jika pengobatan semacam itu hanya diuji pada laki-laki atau pada kelompok peserta studi campuran, efektivitasnya pada perempuan mungkin tidak terlihat, jelas Voskuhl; jadi data dari perempuan perlu dikumpulkan dan dianalisis secara terpisah.
“Ini penelitian yang brilian,” katanya Dr Lawrence Steinmanseorang ahli saraf di Universitas Stanford yang tidak terlibat dalam penelitian baru ini, karena penelitian ini mengidentifikasi salah satu gen kunci yang membuat wanita lebih rentan terhadap MS. Ini adalah “satu langkah maju” dalam memahami bagaimana KDM6A membentuk aktivitas kekebalan di otak dan menjaga mikroglia “pada sisi yang tenang,” kata Steinman kepada Live Science.
Studi lanjutan dan uji klinis masih diperlukan untuk menentukan cara yang paling efektif secara klinis untuk memblokir KDM6A pada mikroglia wanita, dan untuk memastikan bahwa obat tersebut akan bermanfaat secara terapeutik.
Temuan ini juga mengisyaratkan adanya interaksi antara hormon dan peradangan terkait kromosom. Pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa estrogen umumnya melawan peradangan dalam tubuh, membantu menyeimbangkan aktivitas kekebalan yang melindungi otak wanita dari patogen dan peradangan berlebih selama masa reproduksi, kata Voskuhl.
“Jadi ketika kadar estrogen turun saat menopause,” katanya, “Anda kehilangan perlindungan tersebut.”
Artikel ini hanya untuk tujuan informasi dan tidak dimaksudkan untuk memberikan nasihat medis.
