Kanker kolorektal adalah salah satu tumor paling umum di antara orang-orang yang berusia di atas 50 tahun. Meskipun diketahui berkembang dari lesi kecil atau polip, penyebab pastinya tidak diketahui – hanya beberapa faktor risiko yang diketahui – dan biasanya diobati dengan pembedahan, kemoterapi dan radioterapi, atau terapi biologis. Kini, sebuah penelitian yang dilakukan oleh Universitas Barcelona mengungkapkan bahwa kombinasi palbociclib dan telaglenastat, dua obat yang saling melengkapi, dapat membantu meningkatkan pengobatan klinis untuk jenis kanker ini, yang merupakan kanker paling umum ketiga di dunia.
Studi praklinis baru, diterbitkan dalam jurnal Nature Onkogen untuk pertama kalinya mengidentifikasi mekanisme metabolisme penting yang akan menjelaskan resistensi sel kanker terhadap obat palbociclib dalam model kanker kolorektal.
Penelitian ini dipimpin oleh Marta Cascante, profesor di Departemen Biokimia dan Biomedis Molekuler (Fakultas Biologi) dan anggota Institut Biomedis (IBUB) UB dan Area CIBER untuk Penyakit Hati dan Pencernaan (CIBEREHD), dan Timothy M. Thomson, peneliti di Institut Biologi Molekuler Barcelona (IBMD-CSIC) dan CIBEREHD, dan direktur Institut Penelitian Ilmiah dan Layanan Teknologi Tinggi Panama (INDICASAT) saat ini.
Makalah ini, yang penulis pertamanya adalah peneliti Míriam Tarrado-Castellarnau dan Carles Foguet, melibatkan partisipasi peneliti dari UB, IBUB dan CIBEREHD, Francis Crick Institute (Inggris) dan Platform Bioinformatika CIBEREHD.
Ketika sel kanker resisten terhadap obat antikanker
Palbociclib adalah obat yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut yang positif untuk ekspresi reseptor estrogen dan negatif untuk reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2. Baru-baru ini, uji klinis dan praklinis palbociclib telah diperluas ke jenis kanker lain, seperti kanker kolorektal. Secara khusus, obat ini termasuk dalam kelas obat yang dapat menghambat dua protein penting dalam sel kanker: kinase yang bergantung pada siklin CDK4 dan CDK6 (CDK4/6). Protein ini memainkan peran penting dalam pembelahan dan pertumbuhan sel. Karena obat ini menghambat aktivitas protein kinase, obat ini dapat membantu memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel kanker.
“Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa mekanisme resistensi sel kanker terhadap cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI) telah diidentifikasi, seperti ekspresi berlebih dari regulator metabolik seperti glutaminase, yang dijelaskan dalam penelitian sebelumnya oleh kelompok penelitian kami”, kata Profesor Marta Cascante, peneliti ICREA Academia dan kepala kelompok penelitian UB tentang Sistem Integratif Biologi, Metabolomik dan Kanker, pelopor dalam bidang Biologi Sistem Integratif, Metabolomik dan Kanker. metabolomik, fluksomi, dan pengobatan sistem diterapkan pada desain terapi kombinasi baru untuk pengobatan yang dipersonalisasi.
“Namun, kami belum menentukan apakah mekanisme resistensi ini merupakan target terapi yang paling tepat untuk digabungkan dengan inhibitor ini”, catat Míriam Tarrado-Castellarnau.
Pada tumor, pengobatan dengan palbociclib menyebabkan pemrograman ulang metabolik sel kanker kolorektal yang bertahan dalam pengobatan. Adaptasi metabolik ini pada akhirnya meningkatkan metabolisme glutamin – asam amino dengan fungsi utama dalam tubuh – dan aktivitas mitokondria di dalam sel.
Sebagai bagian dari penelitian ini, tim menganalisis pemrograman ulang metabolik dalam sel kanker kolorektal yang terpapar palbociclib, yang menghambat kinase dependen siklin 4 dan 6 (CDK4/6), dan telaglenastat, penghambat selektif glutaminase (enzim yang mengkatalisis konversi glutamin menjadi glutamat dan telah mengubah ekspresi dalam proses tumor).
Hasilnya mengungkapkan bahwa pengobatan gabungan dengan palbociclib dan telaglenastat “mencegah proses pemrograman ulang metabolik sel kanker yang bertahan dalam pengobatan antikanker dengan obat pertama”, kata profesor Marta Cascante.
Efek sinergis melawan proliferasi tumor
“Palbociclib dan telaglenastat menginduksi respons metabolik komplementer, menjadikannya sangat cocok untuk melawan pemrograman ulang metabolik yang disebabkan oleh obat lain. Akibatnya, kombinasi keduanya menyebabkan efek sinergis yang kuat pada proliferasi tumor. Kesimpulannya, resistensi terhadap palbociclib pada sel kanker dapat dihindari dan proliferasi sel kanker berkurang keduanya. secara in vitro Dan hidup dalam model hewan”, jelas Míriam Tarrado dan Carles Foguet.
“Sebagai kesimpulan, kami yakin temuan ini membenarkan usulan yang menjanjikan untuk menggunakan kombinasi obat ini dalam pengaturan klinis”, tim menekankan.
Ringkasan grafis dan informatif dari makalah baru yang diterbitkan di Onkogen tersedia dalam bahasa Catalan berkat Catalan Initiative for the Earth Biogenome Project (CBP), yang mempromosikan model repositori agar makalah sains versi Catalan dapat diakses dari versi aslinya dalam bahasa Inggris. Inisiatif ini, yang dibentuk dalam Catalan Society of Biology, anak perusahaan dari Institute for Catalan Studies (IEC), menerima dukungan dari IEC sendiri melalui proyek Biogenome-IEC, yang didanai oleh Pemerintah Catalonia.
Artikel referensi:
Tarrado-Castellarnau, Míriam dkk. “Glutaminase sebagai target metabolisme pilihan untuk melawan resistensi yang didapat terhadap Palbociclib oleh sel kanker kolorektal”. OnkogenJuli 2025. DOI: 10.1038/s41388-025-03495-w.
