Mekanisme metabolisme baru terlibat dalam resistensi terhadap pengobatan kanker paru-paru
Para peneliti mengungkapkan mekanisme metabolisme baru yang terlibat dalam resistensi terhadap pengobatan kanker paru-paru
Sebuah tim peneliti dari Universitas Valencia (UV) dan La Fe Health Research Institute (IIS La Fe) telah mengidentifikasi mekanisme yang menjelaskan mengapa tumor paru-paru tertentu dengan mutasi pada gen EGFR berhenti merespons terapi bertarget yang paling umum digunakan. Penelitian yang diterbitkan dalam jurnal ilmiah Cancer Letters, mengungkapkan kerentanan metabolik yang membuka jalur terapi baru untuk melawan resistensi pengobatan dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien.
Kanker paru-paru masih menjadi penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia. Di Spanyol, penyakit ini menyebabkan lebih dari 22.000 kematian setiap tahunnya atau setara dengan satu kematian setiap dua puluh menit. Pengobatannya terus menimbulkan tantangan besar karena munculnya resistensi terapeutik, yang mengurangi kemanjuran obat dan menyebabkan kekambuhan.
Bentuk paling umum, kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), mencakup sekitar 85% kasus. Pada beberapa tumor ini, mutasi terdeteksi pada EGFR gen, saklar molekuler yang mendorong pertumbuhan sel kanker yang tidak terkendali. Pengetahuan ini telah mengarah pada pengembangan inhibitor tirosin kinase (TKI) – obat yang ditargetkan untuk menghambat aktivitas abnormal sel. EGFR – mewakili terobosan besar dalam pengobatan dengan meningkatkan kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Namun, seiring berjalannya waktu, banyak tumor yang berhenti merespons TKI atau mengembangkan mekanisme resistensi, sehingga mengurangi efektivitas pengobatan dan mempersulit penatalaksanaan klinis penyakit ini.
Pergeseran metabolisme yang membuka jalan terapi baru
Penelitian yang dipimpin oleh Departemen Fisiologi UV dan IIS La Fe ini menunjukkan bahwa sel tumor yang resisten memproduksi enzim NNMT secara berlebihan, yang bertanggung jawab mengganggu metabolisme vitamin B3. Perubahan ini menurunkan kadar molekul penting untuk kelangsungan hidup sel, NAD+, memaksa sel bergantung pada enzim lain, NAMPT, untuk terus berkembang biak.
“Ketika kita memblokir NAMPT secara farmakologis, sel-sel yang resisten terhadap terapi anti-EGFR berhenti tumbuh, baik dalam kultur sel maupun model hewan”, jelas Agustín Lahoz , peneliti di IIS La Fe. “Hal ini memungkinkan kami untuk mengidentifikasi kelemahan baru yang dapat dimanfaatkan melalui terapi kombinasi untuk mencegah kekambuhan. Namun, kemanjurannya perlu dikonfirmasi dalam uji klinis sebelum dapat diterapkan dalam praktik medis”, tambahnya.
Selain itu, tim juga menemukan biomarker non-invasif, metabolit 1-MNA, yang peningkatan kadarnya dalam darah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada pasien yang diobati dengan TKI EGFR. Dapat dideteksi melalui tes darah rutin, biomarker ini dapat membantu memprediksi respons pengobatan dan memantau munculnya resistensi secara real-time, sehingga memungkinkan pengambilan keputusan klinis yang lebih personal. “Pekerjaan ini menunjukkan bahwa kolaborasi antara peneliti dasar dan klinis mempercepat transformasi temuan laboratorium menjadi alat diagnostik dan terapeutik baru yang memperpanjang hidup pasien dan meningkatkan kualitas hidup mereka”, simpul Julián Carretero , peneliti di Departemen Fisiologi di UV.
Proyek ini juga melibatkan peneliti klinis dari INCLIVA Health Research Institute, Rumah Sakit Universitas Umum Valencia dan Rumah Sakit de la Ribera.
Referensi:
Pemrograman ulang metabolik yang digerakkan oleh NNMT menciptakan kerentanan terhadap obat NAMPT dan mengungkap biomarker biopsi cair untuk resistensi TKI pada NSCLC mutan EGFR . I. Pulido, JC Garcia-Cañavers, Sandoval, J. Pereda, J. Surat Kanker. Publikasi online tingkat lanjut. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.218032
