Obat-obatan umum dapat mempengaruhi hasil terapi CRISPR dan pengobatan kanker yang tepat

Atlas obat berskala besar mengungkap modulator pengeditan genom baru dan strategi terapi potensial untuk kanker yang kekurangan perbaikan DNA

• Katalog lengkap interaksi perbaikan obat-DNA: Studi ini menjelaskan bagaimana lebih dari 2.000 obat yang disetujui mempengaruhi hasil pengeditan genom, menciptakan sumber daya berharga untuk aplikasi translasi dan terapeutik.
• Modulator pengeditan yang aman secara klinis: Layar tersebut mengungkap obat-obatan yang mampu meningkatkan atau menekan hasil mutasi di jalur perbaikan DNA utama.
• Pemain baru dalam regulasi perbaikan DNA: Dua protein, reseptor estrogen 2 (ESR2) dan aldehida oksidase 1 (AOX1) muncul sebagai modulator pilihan jalur perbaikan DNA yang sebelumnya tidak dikenal, mengungkapkan peran biologis yang tidak terduga.
• Peluang untuk onkologi presisi: Beberapa obat yang teridentifikasi secara selektif menargetkan sel kanker dengan cacat perbaikan DNA yang melekat, sehingga berpotensi memperluas kotak alat terapeutik untuk strategi kanker berbasis perbaikan DNA.

Dalam sebuah studi baru, para ilmuwan di Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology di Leipzig menganalisis dampak lebih dari 2.000 obat yang disetujui secara klinis terhadap perbaikan DNA dan hasil pengeditan genom CRISPR. Mereka menemukan senyawa yang dapat digunakan untuk meningkatkan pengeditan genom, molekul yang secara selektif membunuh sel kanker yang dikultur, dan selanjutnya mengidentifikasi peran baru dalam perbaikan DNA untuk dua protein.

Putusnya untai ganda DNA adalah lesi penting dalam genom yang dapat diperbaiki dengan beberapa cara. Beberapa proses perbaikan berlangsung cepat dan menimbulkan mutasi tambahan di lokasi lesi, sementara proses lainnya memakan waktu lebih lama namun memungkinkan koreksi yang tepat. Jalur ini dapat dimanfaatkan dalam pengeditan genom untuk menyebabkan mutasi pada sel manusia. Ini melibatkan pemotongan DNA di lokasi tertentu dalam genom menggunakan gunting gen CRISPR-Cas yang dapat diprogram. Kerusakan yang diakibatkannya harus diperbaiki oleh sel agar dapat bertahan hidup, dan peneliti dapat menyediakan templat DNA yang membawa mutasi yang diinginkan. Efisiensi penggabungan mutasi ini sangat bergantung pada aktivitas jalur perbaikan, sehingga memerlukan alat untuk menghambat jalur yang bersaing guna meningkatkan efisiensi hasil yang diinginkan.

Sebuah tim ilmuwan di Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology menyelidiki efek obat yang disetujui FDA pada pemilihan jalur perbaikan DNA. -Memahami bagaimana obat-obatan sehari-hari berinteraksi dengan pengobatan berbasis CRISPR akan menjadi semakin penting ketika terapi ini memasuki penggunaan klinis di dunia nyata,- kata Dominik Macak, salah satu penulis utama studi tersebut. Dengan terapi gen CRISPR pertama yang disetujui di AS, Inggris, dan UE pada akhir tahun 2023, pasien yang menerima perawatan tersebut mungkin juga menggunakan obat umum untuk infeksi atau kondisi kronis. Beberapa dari pengobatan rutin ini dapat mempengaruhi proses seluler seperti perbaikan DNA yang pada gilirannya dapat mempengaruhi seberapa baik terapi bekerja atau seberapa aman terapi tersebut dilakukan.

Lebih dari 2.000 obat-obatan diuji

Para ilmuwan menciptakan atlas komprehensif yang menunjukkan bagaimana obat-obatan yang disetujui secara klinis mempengaruhi cara sel manusia memperbaiki DNA yang rusak. Mereka menguji lebih dari 7.000 kondisi obat untuk menentukan bagaimana setiap senyawa mengubah pilihan perbaikan DNA setelah pemotongan CRISPR yang ditargetkan. -Kami mengantisipasi bahwa katalog ini akan menjadi sumber berharga bagi para dokter dan peneliti yang bekerja di bidang pemodelan penyakit, terapi gen, dan onkologi,- tambah penulis utama Philipp Kanis.

Pemain baru dalam regulasi perbaikan DNA ditemukan

Tim menemukan beberapa obat yang dapat mempengaruhi jalur perbaikan besar. Dengan menggunakan data skrining, mereka mengeksplorasi lebih jauh target obat yang sebelumnya tidak diketahui dan memiliki pengaruh paling kuat terhadap hasil perbaikan. Khususnya, mereka menemukan peran baru dalam perbaikan DNA untuk dua protein yang sebelumnya tidak terkait dengan pengeditan genom. Protein tersebut adalah reseptor estrogen 2 (ESR2) dan aldehida oksidase 1 (AOX1). Penghambatan ESR2 yang ditargetkan dapat meningkatkan efisiensi pengeditan yang tepat hingga empat kali lipat, sementara obat yang menghambat AOX1 dapat digunakan untuk membunuh sel kanker yang dikultur, yang tidak memiliki satu jalur perbaikan – suatu kondisi yang berlaku untuk banyak sel kanker. -Studi kami mengidentifikasi beberapa obat yang disetujui sebagai kandidat yang menjanjikan untuk mengobati kanker dengan defisiensi perbaikan DNA, menawarkan pilihan potensial di luar terapi saat ini,- kata Stephan Riesenberg, peneliti senior pada proyek tersebut. -Namun demikian, penelitian tambahan diperlukan untuk memvalidasi apakah temuan kami yang diperoleh dari eksperimen dengan sel yang dikultur benar-benar dapat diterapkan pada penggunaan medis di dunia nyata.-