Para peneliti menguraikan mekanisme yang menentukan kompleksitas reseptor glukokortikoid
Obat-obatan untuk mengobati penyakit inflamasi dan autoimun – seperti asma, psoriasis, rheumatoid arthritis atau sindrom Chrousos – bekerja terutama melalui reseptor glukokortikoid (GR). Protein esensial ini mengatur proses vital di berbagai jaringan, sehingga memahami struktur dan fungsinya pada tingkat molekuler sangat penting untuk merancang obat yang lebih efektif dan aman. Kini, sebuah penelitian dipublikasikan di jurnal Penelitian Asam Nukleat telah mengungkapkan mekanisme multimerisasi – asosiasi molekul berbeda untuk membentuk struktur kompleks – dari reseptor glukokortikoid, suatu proses yang penting untuk fungsi fisiologisnya.
Menguraikan bagaimana GR membentuk oligomer – melalui pengikatan beberapa subunit – membuka jalan penting untuk mengembangkan obat yang lebih selektif. Obat-obatan baru ini dapat memodulasi hubungan ini dan dengan demikian meminimalkan efek samping yang serius, seperti imunosupresi atau pengeroposan tulang.
Penelitian ini dipimpin oleh peneliti Eva Estébanez-Perpiñá, profesor Serra Húnter di Departemen Biokimia dan Biomedis Molekuler di Fakultas Biologi dan Institut Biomedis (IBUB) Universitas Barcelona, yang berbasis di Barcelona Science Park (PCB). Peneliti muda Andrea Alegre-Martí dan Alba Jiménez-Paniño (IBUB) adalah rekan penulis pertama makalah ini.
Penelitian yang menonjol karena perspektif multidisiplin ini merupakan hasil kolaborasi nasional dan internasional yang luas yang menyatukan tim yang dipimpin oleh Gordon L. Hager, dari Institut Kesehatan Nasional AS (NIH), dan Jaime Rubio dan M. Núria Peralta, dari Fakultas Kimia UB dan Institut Kimia Teori dan Komputasi (IQTCUB), serta anggota Misa. Fasilitas inti Spektrometri dan Proteomik di Institut Penelitian Biomedis (IRB Barcelona), Pusat Penelitian Ilmu Terkait Anggur dan Anggur (ICVV-CSIC), Institut Biomedis Valencia (IBV-CSIC) dan Universitas Buenos Aires (Argentina).
Protein fleksibel dengan banyak konformasi
Selama beberapa dekade, komunitas ilmiah menganggap bahwa GR hanya bertindak sebagai monomer atau homodimer (yaitu satu atau dua salinan reseptor). Studi ini menyimpang dari model tradisional dan mengungkapkan, untuk pertama kalinya, bahwa di dalam inti sel, reseptor membentuk oligomer yang lebih besar, terutama terdiri dari empat subunit (tetramer).
“Reseptor glukokortikoid mengontrol sekitar 20% transkriptom manusia dan berperan penting dalam regulasi glikemia, metabolisme, dan respons anti-inflamasi,” jelas Profesor Eva Estébanez-Perpiñá.
Faktanya, ini adalah pertama kalinya kami menyajikan kepada komunitas ilmiah mekanisme yang koheren untuk menjelaskan bagaimana GR berasosiasi dalam inti sel. Hasil ini menegaskan kembali pentingnya penelitian lebih lanjut untuk secara eksperimental menentukan struktur tiga dimensi protein dan kompleksnya.
Pembentukan kompleks ini terjadi berkat interaksi yang diidentifikasi oleh tim, yang khusus untuk domain pengikatan ligan GR. Sedangkan pada penelitian sebelumnya (Penelitian Asam Nukleat2022) tim mengidentifikasi 20 bentuk hubungan berbeda antar subunit, studi baru ini melangkah lebih jauh dan mendefinisikan bentuk oligomer mana yang paling relevan dengan fungsi fisiologis GR.
“Konformasi aktif GR jelas berbeda dari model tradisional yang telah dijelaskan untuk reseptor nuklir lainnya,” kata peneliti dan penulis Pablo Fuentes-Prior (IBUB). “Seperti yang kami publikasikan pada tahun 2022, unit fungsionalnya adalah homodimer non-kanonik yang berasosiasi melalui heliks pertama dari domain pengikatan ligan. Hal ini menegaskan bahwa fungsi GR berbeda dari homolognya.”
Studi baru menegaskan bahwa dimer dasar ini penting untuk fungsi transkripsi reseptor “dan, terlebih lagi, berfungsi sebagai semacam bahan penyusun dalam molekul LEGO untuk membentuk struktur yang lebih kompleks”. “Struktur ini, kebanyakan tetramer, adalah struktur yang benar-benar mewakili bentuk aktif GR ketika berikatan dengan DNA,” catat Alegre-Martí dan Jiménez-Panizo.
Konformasi aktif GR menunjukkan plastisitas tinggi pada permukaan interaksi dimernya. Fleksibilitas ini memungkinkannya untuk mengadopsi serangkaian struktur yang lebih terbuka atau lebih tertutup. “Osilasi antara konformasi yang berbeda ini penting untuk memastikan berfungsinya mesin transkripsi yang dikoordinasikan GR,” kata Fuentes-Prior.
GR, seperti “manusia karet molekuler”, sangat fleksibel, mampu mengadopsi banyak konformasi dan berasosiasi dengan berbagai protein inti. Secara khusus, kompleksitas ini membuat karakterisasi strukturalnya menjadi sulit dan, hingga saat ini, hanya struktur terisolasi dari domain pengikatan DNA dan ligannya yang telah dipecahkan. Untuk mengatasi tantangan ini, penelitian ini telah menggabungkan serangkaian teknik mutakhir dari biologi struktural dan molekuler, termasuk kristalografi sinar-X menggunakan radiasi sinkrotron ALBA, simulasi dinamika molekul, spektrometri massa, mikroskop fluoresensi resolusi tinggi (Angka dan Kecerahan) dan RNA seluler.
“Strategi gabungan ini penting untuk mengatasi kesulitan yang ada dalam mempelajari protein yang secara struktural kompleks,” kata tim tersebut. Berkat ini, kami dapat mengusulkan mekanisme molekuler yang terperinci dan koheren untuk interaksi yang mendorong multimerisasi reseptor glukokortikoid.
Mutasi mempengaruhi reseptor glukokortikoid
Mutasi pada gen GR dapat secara langsung mengubah proses multimerisasi, menyebabkan bentuk yang menyimpang dan hilangnya fungsi protein. Inilah yang terjadi pada sindrom Chrousos, penyakit langka yang ditandai dengan resistensi glukokortikoid dan gangguan kekebalan, metabolisme, dan pertumbuhan yang parah.
Studi ini menambah pengetahuan tentang mekanisme molekuler penyakit yang disebabkan oleh mutasi ini dan menyajikan katalog varian patologis yang komprehensif, terutama terletak di permukaan domain pengikatan ligan. Berbeda dengan mutasi pada kantong pengikat hormon – yang patogenisitasnya telah diketahui – makalah ini untuk pertama kalinya menjelaskan efek mutasi pada residu permukaan domain yang terkait dengan resistensi glukokortikoid, tanpa penjelasan yang jelas hingga saat ini. Beberapa mutasi ini melemahkan dimer dan mengganggu pembentukannya. Seringkali, mutasi meningkatkan hidrofobisitas permukaan reseptor, memaksa pembentukan struktur yang lebih besar (heksamer dan oktamer) dengan aktivitas transkripsi yang berkurang.
“Terlepas dari penyakit autoimun dan inflamasi, temuan ini membuka jalan baru untuk mengatasi penyakit yang terkait dengan disfungsi GR, termasuk asma, sindrom Cushing, dan penyakit Addison. Pada akhirnya, penelitian kami meletakkan dasar bagi desain obat presisi yang mampu memodulasi fungsi GR dengan spesifisitas yang belum pernah terjadi sebelumnya,” tim peneliti menyimpulkan.
Artikel referensi:
Alegre-Martí, Andrea dkk. «Jalur multimerisasi reseptor glukokortikoid». Penelitian Asam NukleatOktober 2025. Doi : 10.1093/nar/GKAF1
