Para ilmuwan di EPFL dan UNIL-CHUV telah mengembangkan metode komputasi untuk menciptakan reseptor sintetik yang membantu sel T yang direkayasa merespons tumor secara lebih efektif.
Imunoterapi kanker, terutama menggunakan sel T, menunjukkan banyak harapan dalam mengobati kanker darah. Sel T yang direkayasa secara biologis, terutama yang dilengkapi dengan reseptor antigen chimeric (sel CAR-T), telah merevolusi pengobatan kanker. Meskipun obat-obatan tersebut telah memberikan hasil yang mengesankan dalam melawan kanker darah tertentu, obat-obatan tersebut masih berjuang untuk memberikan dampak pada tumor padat, seperti tumor di payudara, paru-paru, dan prostat.
Lingkungan mikro tumor adalah masalahnya
Masalah utamanya adalah lingkungan mikro tumor (TME), yang merupakan campuran sel dan molekul yang dapat meredam respons imun. Pada sebagian besar tumor padat, sinyal penghambatan mendominasi sementara sinyal bantuan (yang memberitahu sel T untuk terus bekerja) lemah atau tidak ada sama sekali. Karena sel T yang direkayasa bergantung pada isyarat lingkungan untuk tetap aktif dan berfungsi, mereka sering kali gagal. Hal ini mendorong para ilmuwan untuk mengeksplorasi cara membangun reseptor tambahan ke dalam sel T, sehingga mereka dapat menangkap sinyal spesifik tumor dan merespons dengan kekuatan tambahan.
Para peneliti telah mencoba menciptakan reseptor yang dapat merasakan dan bereaksi terhadap TME, namun merancangnya sulit dilakukan karena membangun protein pemberi sinyal khusus adalah upaya yang rumit. Sementara itu, sebagian besar metode saat ini untuk melakukan hal ini sangat bergantung pada trial-and-error, yang pada akhirnya mempersulit pengendalian bagaimana reseptor sintetik ini pada akhirnya akan berperilaku ketika digunakan untuk melawan tumor.
Solusi desain komputasi
Kini, tim yang dipimpin oleh Patrick Barth di EPFL dan Caroline Arber di Universitas Lausanne-CHUV telah mengembangkan platform komputasi untuk merancang reseptor protein sintetis dari awal. Reseptor ini, yang disebut T-SenSERs (reseptor saklar penginderaan lingkungan mikro tumor), direkayasa untuk mendeteksi sinyal larut yang ditemukan dalam tumor dan mengubahnya menjadi sinyal ko-stimulasi atau mirip sitokin yang meningkatkan aktivitas sel T. Ketika dikombinasikan dengan sel CAR-T konvensional, reseptor sintetik meningkatkan efek antitumornya pada model kanker paru-paru dan multiple myeloma.
Studi ini dipublikasikan di Rekayasa Biomedis Alam.
Platform komputasi dapat mengumpulkan reseptor buatan dengan merancang dan menggabungkan domain protein yang berbeda, seperti membangun dengan Lego molekuler. Setiap reseptor mencakup domain eksternal yang mengikat sinyal terkait tumor, wilayah tengah yang mentransmisikan sinyal tersebut melintasi membran sel, dan domain internal yang mengaktifkan fungsi-fungsi berguna di dalam sel T.
“Apa yang membedakan pendekatan ini dari pendekatan desain protein saat ini adalah bahwa pendekatan ini tidak memperlakukan protein sebagai struktur yang kaku,” kata Barth, yang memimpin Laboratorium Rekayasa Protein dan Sel di EPFL. “Sebaliknya, ia memodelkannya sebagai mesin yang dinamis dan dapat berubah bentuk sehingga memungkinkan para peneliti untuk melihat, untuk pertama kalinya, bagaimana sinyal berjalan melalui reseptor sintetis ini untuk mengendalikan perilaku sel.”
Dia menambahkan: “Studi ini merupakan demonstrasi pertama dari desain komputasi reseptor multi-domain single-pass dengan fungsi sinyal yang dapat diprogram dan membuka jalan bagi percepatan pengembangan biosensor sintetik dengan kemampuan penginderaan dan respons yang dibuat khusus untuk aplikasi rekayasa sel dasar dan translasi.”
Menguji T-SenSER
Dengan menggunakan platform tersebut, tim menciptakan dua keluarga T-SenSER: satu yang merespons VEGF, protein yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah dan umum terjadi pada tumor, dan satu lagi yang merespons CSF1, protein yang berdampak negatif pada perilaku sel kekebalan pada tumor. Mereka merancang 18 versi dan memilih versi dengan kinerja terbaik berdasarkan simulasi dan uji laboratorium.
Saat diuji, sel T yang dilengkapi dengan CAR dan T-SenSER merespons lebih kuat terhadap tumor dibandingkan sel CAR-T saja dan menunjukkan aktivitas spesifik ligan yang mencerminkan program pensinyalan yang dikodekan oleh metode desain.
Versi penginderaan VEGF (disebut VMR) hanya mengaktifkan sel T ketika ada VEGF, sedangkan versi penginderaan CSF1 (CMR) memberikan sedikit peningkatan dasar bahkan tanpa CSF1, namun meningkatkan efeknya dengan adanya ligan. Pada model tikus yang menderita kanker paru-paru dan myeloma, sel T dengan reseptor sintetik ini menunjukkan peningkatan pengendalian tumor dan kelangsungan hidup yang lebih lama.
Yang penting, tim menemukan bahwa metode desain mereka memungkinkan mereka untuk menyempurnakan perilaku reseptor, memilih apakah reseptor harus selalu aktif, bergantung pada ligan, atau di antara keduanya.
Referensi
Jan A. Rath, Lucas SP Rudden, Nazila Nouraee, Tiffany XY Que, Christine Von Gunten, Cynthia Perez, Flora Birch, Yashashvi Bhugowon, Andreas Fueglistaler, Aisima Chatzi Souleiman, Patrick Barth, Caroline Arber. Desain komputasi reseptor sintetik dengan aktivitas pensinyalan yang dapat diprogram untuk meningkatkan terapi sel T kanker. Teknik Biomedis Alam 28 Oktober 2025. DOI: 10.1038/s41551-025-01532-3
Merancang reseptor sintetis untuk kontrol sel yang tepat
Memecahkan teka-teki penyakit Parkinson melalui desain protein
Respon imun yang tidak terduga mungkin menjadi kunci remisi kanker jangka panjang
